Diablo 5 será ambientado em um mundo onde Diablo já venceu: o reino de Sanctuary foi conquistado e remodelado à imagem do Senhor do Terror. Segundo o diretor Joe Shely, a história se desenrola em três camadas simultâneas: o passado, que mostra como o vilão tomou o mundo; o presente, com a ação principal do jogo; e o futuro, que retrata o impacto das ações dos generais infernais.
Os principais agentes de Diablo são os Dread Commanders — líderes que não apenas comandam exércitos, mas transformam o ambiente ao seu redor. "Chamamos isso de terror se formando", diz Shely. "Esses comandantes remodelam o bioma, adaptando o mundo ao seu poder e à sua natureza específica".
Segundo a diretora de narrativa, Jennifer Hepler, o sistema procedural do jogo permite que locais mudem radicalmente ao longo da campanha. "Você pode visitar um lugar sob o controle do Comandante da Morte, cheio de zumbis e ruínas, e mais tarde retornar para encontrá-lo dominado por outro comandante — talvez com florestas de chamas ou campos de ossos".
Blizzard afirma que o objetivo é criar a melhor campanha da série, e que um simples expansion não seria suficiente para abarcar o retorno de Diablo. O jogo está previsto para lançamento em 2029, com foco em uma experiência narrativa imersiva e dinâmica.
